우리나라 여성 암 중 1위가 어떤 암인지 알고 계신가요? 바로 유방암입니다. 유방암은 40-50대에서 호발하지만 최근 20~30대 젊은 환자에서도 그 비율이 늘고 있어 여성분들이라면 꼭 관심을 가져야하는 질환입니다. 유방암의 약 20% 이상이 유방암 세포의 성장을 촉진하는 ‘HER2 수용체가 비정상적으로 많이 발현되는 HER2 양성 유방암’인데요, 최근 국내 연구진이 HER2 양성 유방암과 림프절 전이암의 표적 치료의 효과를 비교한 연구 결과를 발표했습니다. 강남 세브란스병원 유방외과 안성귀 교수를 만나 연구에 대한 자세한 이야기를 나누었습니다. 

# HER2 양성 유방암이란? 

HER2는 유방암 치료에 매우 중요한 표적 수용체입니다. 이 수용체는 유방암 세포에 존재하는 단백질로 암세포의 성장 촉진 신호를 전달하는 역할을 합니다. HER2 양성 유방암은 이 HER2 수용체가 비정상적으로 과발현된 유방암으로 이 경우 치료 환자 예후가 더 불량한 것으로 나타납니다. 유방암 환자 중에서 약 18~20%의 환자분들이 HER 양성 유방암이고, 특히 이런 분들에게는 HER2 수용체에 대한 표적치료제를 쓸 수 있기 때문에 다른 분들에 비해 치료방법이 크게 달라집니다. 그래서 환자에게도, 의료진에게도 아주 중요한 표적이 되는 마커입니다.  

# 연구 배경은 무엇인가?

HER2 양성 유방암은 림프절 전이가 동반되는 경우가 많습니다. 최근에는 HER2에 대한 표적치료제인 허셉틴만을 사용하는 단일 표적치료와 퍼제타와 허셉틴을 같이 사용하는 이중 표적치료를 적극 시행하고 있습니다. 이번 연구는 ‘림프절 전이가 있는 HER2 양성 유방암 환자’를 대상으로 했고, 이중 표적치료가 단일 표적치료보다 유방암의 관해율이 더 높았습니다. 그런데 이번 연구는 림프절 전이만을 따로 구분해서 단일 표적치료와 이중 표적치료가 림프절 관해율에 얼마나 영향을 주는지 조사했습니다. 

# 어떤 환자를 대상으로 어떤 방법으로 연구가 진행되었나?

연구대상은 세브란스병원, 강남세브란스병원에서 치료를 받은 환자 471명이 대상입니다. 이 환자들은 진단 당시 HER2가 발현되고 겨드랑이 림프절 전이가 있었고, 수술 전 기본적으로 화학 항암치료를 먼저 받게 됩니다. 과거에는 항암치료만 받았고, 몇 년 전부터 HER2 단일 표적치료제인 허셉틴이 도입되면서 약 10년 전부터는 허셉틴이 나오면서 이를 기반으로하는 단일 HER2 표적치료제와 항암치료를 병용한 그룹이 있었고, 가장 최근에는 2014년 이후 퍼제타와 같은 추가적인 표적치료제가 나오면서 허셉틴과 퍼제타를 함께 사용하는 이중 HER2 표적치료제와 항암치료를 함께하는 그룹, 이렇게 세 가지 그룹으로 구분해서 조사했습니다. 항암치료를 하게 되면 환자들의 암이 없어지게 되는데 이렇게 암세포가 없어지는 것을 ‘관해’라고 하는데, 관해를 또 세 가지로 구분 할 수 있습니다.

# 표적치료제로 사용된 허셉틴과 퍼제타, 각각 기전이 어떻게 다른가?

허셉틴은 HER2 수용체와 직접 결합해 유방암 세포로 전달되는 여러 가지 신호 인자를 차단하는 역할을 하고, 또 한 가지 중요한 역할이 면역세포를 끌어들여서 암세포의 사멸을 유도하는 매우 중요한 면역 반응을 유도하는 기전을 갖고 있습니다. 

반면 퍼제타는 허셉틴이 갖고 있는 중요한 면역 반응에 대한 기전을 갖고 있지 않고, HER2와 다른 HER 수용체와의 이량체 형성을 억제함으로써 유방암 세포 내로 전달되는 신호를 강력하게 차단하게 됩니다. 이렇게 두 가지 약제는 각각 다른 작용기전을 갖고 있습니다. 

# 단일 표적치료제로 허셉틴을 사용하고, 퍼제타를 단일 표적치료제로 쓰지 않는 이유

이미 허셉틴과 퍼제타를 각각 단일 표적치료제로 사용했을 때 반응률을 비교한 연구가 있습니다. 말씀드렸다시피 퍼제타는 허셉틴이 갖고 있는 면역 반응에 대한 기전이 없습니다. 그렇기 때문에 예전의 임상 시험에서 허셉틴과 퍼제타를 각각 단일 표적치료제로 수술 전에 사용했을 때의 암세포의 반응률을 비교했을 때 허셉틴에 비해 퍼제타의 반응률이 확연히 떨어졌습니다. 퍼제타의 단일 표적치료가 허셉틴보다 ‘더 좋지 않다.’라는 것이 확인됐기 때문에 퍼제타는 단독으로 사용되고 있지 않습니다.

# 이중 HER2 표적치료가 단일 HER2 표적치료보다 효과가 좋다.

이건 아주 잘 입증되어 있습니다. 많은 임상시험을 통해서 결국 완전관해를 위해서는 이중 표적치료가 관해율을 높인다는 것이 밝혀져 있습니다. 그 비율이 허셉틴의 단독 표적치료 시에는 약 30%, 여기에 퍼제타를 추가한 이중 표적치료를 했을 경우에는 완전관해율이 60%에 가까워지는 등 치료 효과가 크게 향상됐습니다. 

그래서 현재는 표준 치료로서 허셉틴과 퍼제타를 같이 사용하면서 항암치료를 같이 하는 이중 HER2 표적치료 요법이 시행되고 있습니다. 우리 병원에서 조사한 결과에서는 이중 표적치료 시 실제로 거의 70%에 가까운 환자에서 완전관해를 보이는 좋은 성적을 거두고 있습니다.

# 연구 결과, "림프절 전이암의 관해를 이끌어 내기에 단일 HER2 표적치료만으로도 충분해"

기존의 연구들은 림프절 전이와 유방암 관해율을 항상 합쳐서 보고됐습니다. 저희는 유방 원발암과 림프절 전이암 두 가지를 구분해서 본 것이죠. 그 결과, 림프절 전이의 경우에 기존 항암치료만을 했을 경우에는 약 43%의 환자에서 림프절 관해가 있었고, 여기에 허셉틴을 사용했을 경우에는 74%의 환자에서 림프절의 전이가 없어졌습니다. 여기에 퍼제타까지 함께 사용한다면 저희의 처음 기대치에는 ‘80-90% 이상으로 끌어 올리지 않을까?’라고 생각했으나 결과는 68% 정도로, 전체적으로 허셉틴 단일 표적치료와 비슷하게 림프절 관해가 나타나는 것으로 확인 됐습니다.(액와부 림프절제술을 시행한 환자 대상 결과) 

# HER2 양성 유방암 환자 중에서 림프절 전이까지 일어난 고위험 환자군의 비율?

각 기관마다 차이가 있지만, 전체적으로 HER2 양성 유방암 환자 중에서 림프절 전이가 있는 환자는 보통 유방암 2기 b, 혹은 2기 a도 포함되는데 그 비율이 HER2 양성 유방암 환자 중 40-50% 정도로 다른 암에 비해서는 림프절 전이가 동반된 경우가 많습니다.

# 병기에 따른 유방암의 치료 전략

이중 HER2 표적치료를 모든 환자분들한테 쓰면 좋지만 현재는 선택 급여이기 때문에 환자에게 비용적인 부담이 있습니다. 그렇기 때문에 모든 환자에게 시행되지는 않고, 주로 고위험 HER2 양성 유방암 환자에게 사용하게 되는데, 암세포의 크기가 크거나 혹은 림프절 전이가 있는 환자를 고위험 환자로 평가할 수 있습니다. 그래서 고위험 환자에게는 현재대부분 퍼제타를 포함한 HER2 이중 표적치료를 수술 전 선행치료로 하고 있습니다. 

# 앞으로의 기대 효과 

우선, 이번 연구를 요약하자면 림프절 전이가 있는 HER2 양성 유방암에서는 단일 HER2 표적치료제도 충분히 좋은 겨드랑이 림프절 관해율을 보인다는 것입니다. 이중 HER2 표적치료는 림프절 관해율에 있어서는 추가적인 이득을 주지는 못했습니다. 일단 저는 외과 의사이기 때문에 림프절 전이가 있는 환자에서 ‘어떻게 하면 겨드랑이 절제를 최소화할 수 있을까?’ 생각하게 됩니다. 겨드랑이의 많은 부분을 절제하면 림프 부종과 같은 만성적인 합병증의 우려가 있는데, 이번 연구에서 이중치료를 하든 단일 치료를 하든 약 70%의 환자에서 전이 림프절 전이가 다 없어졌기 때문에 ‘상당히 많은 환자분들이 적은 범위의 림프절 절제 수술만으로도 치료가 잘 되겠구나’라는 것을 알 수가 있었습니다. 

또한 현재 진행 중에 있는 겨드랑이 림프절 수술을 범위를 줄이거나 혹은 생략하는 연구들이 많이 있습니다. 그런 연구를 하는 데 있어서 아주 중요한 근거 임상적인 근거를 제공한 것입니다. 향후에, 지금 이미 승인을 받고 있는 또 다른 HER2 표적치료제들이 많이 있는데 그 약제들이 도입이 된다면 나아가서는 림프절 전이가 있더라도 겨드랑이 수술을 아예 생략하거나 최소화할 수 있는 그런 실제 임상 술기도 가능할 것으로 기대하고 있습니다.

# 현재 진행중인 연구는 무엇인가?

일단 수술적으로는, 겨드랑이 림프절에 대한 좋은 반응률이 예측되는 분들을 대상으로 림프절 수술을 최소화하는 연구를 준비 하고 있습니다. 그 외에도 저의 주 초점은 ‘겨드랑이 수술’에 맞춰져 있지만 또 다른 연구 그룹에서는 ‘유방 수술을 생략하는 것’ 또한 아주 적극적으로 연구 되고 있는데 그런 연구들을 통해서 좋은 표적치료제들이 도입되고, 환자분들은 최소한의 수술을 통해서도 잘 회복하고 일상생활을 유지할 수 있는 방향으로 갈 수 있도록 계속 연구를 진행 중에 있습니다.

# 유방외과 의사로서 환자나 보호자분들께 전하고 싶은 말

HER2 양성 유방암은 과거에는 굉장히 치료가 어렵고 재발도 많고 진행도 빠른 암이었습니다. 하지만 80년대부터 HER2가 발견되고 그에 대한 표적치료제가 2000년대 이후 개발되고, 또 최근에는 퍼제타가 나오면서 현재 HER2 양성 유방암은 오히려 치료가 잘 되는 암으로 바뀌었습니다. 

그래서 지금 HER2 양성 유방암뿐만 아니라 많은 분들이 유방암 때문에 고생하시고 또 힘든 치료 과정을 겪으시고 혹은 전이로 인해 많이 힘들어 하시지만 계속해서 좋은 약들도 개발되고, 치료법이 꾸준히 발전하고 있습니다. 그렇기 때문에 설령 HER2 양성 유방암으로 진단받고, 림프절 전이가 진행됐다고 하더라도 낙담하지 마시고 희망을 갖고 치료에 임하시면 충분히 완치될 수 있는 상황입니다. 그러니 희망을 갖고 치료에 잘 임하시면 좋을 것 같습니다.